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乳腺癌治疗 的基本原则与新动向 --2百6年国际与中国乳腺癌治疗指南解读
军事医学科学院附属医院乳癌科 【关注焦点:家庭生活如何防乙肝】
江泽飞王涛 【健康导读:华药金坦公司通过乙肝疫苗专项检查】
乳腺癌 的治疗手段包括手术治疗.放射治疗.化学治疗.内分泌治疗与新 的生物治疗. 现代乳腺癌治疗理念是 科学与人文结合,治疗趋势包括微创手术.立体放疗与靶向药物治疗. 现代医学需要脱离经验医学 的传统模式而更多地遵照循证医学证据,基于国际上大规模 的临床研究结果荟萃分析结果,[在]乳腺癌治疗领域国际上常用 的有st.gallen共识,美国nccn治疗指南. 临床指南能提供治疗 的基本原则而且结合新 的研究发现指导临床实践,指南是 定期更新 的动态文献资料,指南 的发展可以减少治疗不足.治疗过度与错误治疗,已证明遵守指南进行治疗能够使病人获得更好 的治疗效果. 2百6年[在]孙燕院士倡导与直接指导下,本着保持国际治疗指南 的科学性与先进性,结合中国具体国情 的修订原则,专家组充分讨论后颁布中国“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识2百6版”与“2百6年中国版cnccn乳癌治疗指南”. 本文结合参与讨论修订,学习实践专家共识与治疗指南 的体会,介绍目前乳腺癌治疗 的基本原则,并讨论未来发展方向. 【扩展阅读:乙肝的治疗为什么非常艰难？】
北京307医院1千71
一.外科手术
手术切除是 乳腺癌主要 的治疗手段,目前治疗模式已发生改变,手术范围逐渐缩小. 因为早期乳癌患者保留乳房 的区段切除术疗效肯定,患者形体良好. 因此,现[在]更多 的患者适合保乳手术,保乳手术 的绝对禁忌症仅仅是 那些原发病灶位于2个以上不同象限与切缘持续阳性 的患者. 而达不到预期 的美容效果 的患者则只是 相对禁忌,即使那些腋窝淋巴结转移阳性.病变位于乳晕区.有高危转移因素 的患者,医生也不应该拒绝患者保乳 的要求. 专家组普遍认为早期乳癌病人保乳手术与根治术疗效相当,但患者本人与家人 的生活质量大不 一样,治疗指南并不强调 一定要保乳,但专家组建议医生应该提供患者与家人选择保留乳房 的机会.
以往乳腺癌手术, 一般同时进行腋窝淋巴结清扫. 研究表明,比如果前哨淋巴结没有转移,就可以考虑不行腋窝淋巴结清扫术,所以前哨淋巴结(sln)检测代替腋窝清扫术是 乳癌外科手术 的又 一次革命. 前哨淋巴结(sln)活检预测腋窝淋巴结阳性 的准确率可达90%到98%,而假阴性率可以控制[在]5-10%,由于手术创伤小,术后上肢水肿发生率<1%,[在]美国已逐渐成为常规处理. 但专家组认为[在]中国目前应该是 有条件提倡开展此技术.
二.化疗
乳腺癌化疗药物,从二十世纪七十年代环磷酰胺.甲氨喋呤.氟脲嘧啶,发展到八十年代含蒽环类药物阿霉素.表阿霉素 的联合化疗,九十年代紫杉醇.多西紫杉醇 的问世成为乳腺癌化疗 的 一个重大突破. 蒽环类作为乳腺癌化疗中最常用 的药物,无论[在]乳腺癌术前新辅助.复发转移解救治疗与早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有很重要位置【1】.
1.早期乳腺癌术后辅助化疗
早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效,而且常规剂量并不增加心脏毒性. 蒽环类基础上加紫杉类药物可进 一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗 的疗效【2,3】. 2百5年st.gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择 的基本原则,提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗 的反应性,分为endocrineresponsive（内分泌治疗有反应）.endocrinenonresponsive（内分泌治疗无反应）.uncertainendocrineresponsiveness（内分泌治疗反应不确定）;再按照其他因素月经状况与风险细分为:低度危险.中度危险与高度危险.
低度危险 的定义:腋淋巴结阴性,并同时具备以下所有特征:pt≤2cm.病理分级1级.未侵犯肿瘤周边血管.her-2(-).年龄≥35岁. 化疗方案可以选择:cmf×6或者ac/ec×4-6. 具体为cmf方案:环磷酰胺5百mg/m2ivd1,d8氨甲喋呤50mg/m2ivd1,d8,5-fu5百mg/m2ivd1,d8,28天为1个周期,共6个周期. ac方案:多柔比星60mg/m2ivd1,环磷酰胺6百mg/m2ivd1,21天为1个周期,共4个周期. ce方案:表柔比星1百mg/m2ivd1,环磷酰胺6百mg/m2ivd1,21天为1个周期,共4-6个周期.
中度危险 的定义:①腋淋巴结阴性,并至少具备以下特征中 的 一项:pt＞2cm.病理分级为2－3级.有肿瘤周边血管侵犯.her-2基因过表达或者扩增.年龄＜35岁. ②lnm1－3与her-2(-). 可以选择 的方案有:fac/fec×6. 具体为caf方案:环磷酰胺5百mg/m2ivdl,5-fu5百mg/m2ivd1,d8,多柔比星50mg/m2ivdl,28天为1个周期,共6个周期. fec方案:环磷酰胺5百mg/m2dl,表柔比星1百mg/m2d1,5-fu5百mg/m2d1,d8,21天为1个周期,共6个周期.
高度危险 的定义:①腋lnm1－3与her-2(+);②腋lnm>3. 可以选择 的化疗方案有:ac→t(ac序贯紫杉醇),fec×3→t×3(fec序贯多西紫杉醇),tac(多西紫杉醇/多柔比星/环磷酰胺),a→t→c. 也可以[在]g-csf支持下采用平均每两周 一次 的剂量密集化疗【4】,ddac×4→ddt×4;或者dda→ddt→ddc(多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺).
2.复发转移乳癌 的解救化疗
蒽环类联合紫杉类仍是 目前既往未用过蒽环与紫杉类 的复发转移乳腺癌患者最有活性 的联合方案之 一. 卡倍他滨是 肿瘤选择性靶向化疗药物 的代表,可以用于紫杉醇.蒽环类耐药 的晚期乳腺癌患者治疗. [在]卡倍他滨/多西紫杉醇iii期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组,卡倍他滨联合多西紫杉醇 的安全性良好. 吉西他滨[在]乳腺癌治疗中显示毒性低 的优势,[在]晚期乳腺癌,吉西他宾单药缓解率达25%-46%,而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌 的又 一选择【5,6】.
复发转移乳腺癌化疗药物选择原则:
1.辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗 的患者可以选择cmf或者caf方案.
2.辅助治疗未用过蒽环类与紫杉类化疗 的患者首选at方案（蒽环类联合紫杉类）,比如cmf辅助治疗失败 的患者;部分辅助治疗用过蒽环类与/或者紫杉类化疗,但临床未判定耐药与治疗失败 的患者也可使用at方案.
3.蒽环类辅助治疗失败 的患者,可以选择 的方案有:
xt（卡培他滨联合多西紫杉醇）
gt（吉西他滨联合紫杉醇）方案.
4.紫杉类治疗失败 的患者,目前尚无标准方案推荐. 可以考虑 的药物有卡培他滨.长春瑞滨.吉西他滨与铂类,采取单药或者联合化疗.
三.内分泌治疗
乳腺癌内分泌治疗是 肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟与最有成效 的,历史也最久. 三苯氧胺（tam）是 乳腺癌内分泌临床上研究最多.应用最广 的药物,可以用于复发转移性乳腺癌 的解救治疗,术后预防复发转移 的辅助治疗,以及高危健康女性预防乳腺癌【7】.
二十世纪90年代上市 的第三代芳香化酶抑制剂,比如来曲唑.阿那曲唑.依西美坦,具有选择性更高.作用更强.不良反应轻 的优点,[在]临床疗效方面第三代芳香化酶抑制剂较第 一代氨鲁米特显著提高. [在]复发转移乳腺癌 的二线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效. [在] 一线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂明显优于tam.
新 一代 的芳香化酶抑制剂[在]乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著 的成效. 国际多中心随机对照研究,atac证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好,big1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好,ma-17证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑 的疗效进 一步提高. 而ies-031研究证明[在]2-3年三苯氧胺治疗后,序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效,改善患者预后,表明绝经后辅助内分泌治疗 的不同阶段开始使用新 一代 的芳香化酶抑制剂,都能取得较好疗效,这些研究都对5年三苯氧胺 的治疗地位提出挑战【8,9,10,11】.
欧美乳腺癌内分泌治疗 的临床研究偏重于绝经后患者,但我国乳腺癌患者发病年龄较轻,绝经前较多. 卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验. 卵巢去势术可以采用卵巢切除术.放射去势术与药物去势术. 以诺雷德（zoladex）为代表 的药物性卵巢去势,克服手术与放疗去势 的缺点,[在]提倡生活质量 的今天,更能为众多年轻患者所接受. 2百1年10月,从患者生活质量考虑,我们[在]国内最早提出,药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌 的新思路,并开展临床研究,创新性 的治疗思路已经[在]部分患者中显示良好 的治疗效果【12,13】.
目前为止,三苯氧胺仍然是 乳腺癌辅助内分泌治疗 的基本药物,绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂,疗效优于单用三苯氧胺5年.
综上所述,对于绝经后激素受体阳性患者,术后辅助内分泌治疗可以选择【14】:
1.术后5年阿那曲唑或者来曲唑;
2.三苯氧胺2－3年后,再序贯使用2－3年依西美坦或者阿那曲唑;
3.三苯氧胺5年后,后续强化使用来曲唑5年;
4.各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗 的患者,仍然可以用三苯氧胺5年.
绝经前激素受体阳性患者,术后辅助内分泌治疗可以选择【14】:
1.先用三苯氧胺2－3年,比如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂.
2.比如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经,可以继续使用三苯氧胺至5年,比如5年后进入绝经后,再用5年来曲唑作为后续强化治疗.
3.对部分不适合用三苯氧胺治疗,或者有高危复发转移因素 的绝经前患者,可以考虑[在]
卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗.
四.分子靶向治疗
人类基因组计划 的研究成果给肿瘤分子诊断与分子靶向治疗带来巨大 的影响,人类可以[在]分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤 的发生发展,还可以[在]分子水平设计针对不同靶点 的新型药物. 赫赛汀（herceptin）是 针对her2 的单克隆抗体,因其[在]乳腺癌治疗取得 的卓越疗效,成为肿瘤分子靶向治疗 的代表. 随着分子生物学技术 的进步,对肿瘤发生.侵袭 的机制从分子水平 的认识越来越深入,开始针对细胞受体.关键基因与调控分子为靶点 的治疗,近几年针对人表皮生长因子受体（her）家族.血管生成通路.细胞增殖通路.细胞周期调节.凋亡通路等为靶点 的治疗已取得可喜 的进步【15】.
1.her受体家族为靶点 的药物
her家族是 一组跨膜 的受体,由胞外配体结合域.跨膜结构域与胞内酪氨酸激酶结构域组成. 该家族包括4个成员,即her1.her2.her3与her4. 当配体与受体 的胞外域结合后,her家族形成同型二聚体或者异型二聚体,导致胞内域酪氨酸激酶磷酸化,从而激活细胞内信号通路,导致细胞增殖.血管形成.凋亡及其他细胞内效应.
临床前研究认为【16】,her2过表达是 肿瘤形成 的早期事件,通过细胞周期[在]肿瘤生长过程中扮演重要角色. her1过表达是 肿瘤发展过程中 的较晚期事件. 同时表达her1与her2 的乳腺癌,多对内分泌治疗耐药. 因此,针对her家族为靶点 的药物是 研发 的热点.
（1）her-2抑制剂
曲妥珠单抗(赫赛汀)是 重组 的人源化单克隆抗体,是 乳腺癌治疗领域 的第 一个分子靶向药物. 赫赛汀单药治疗 的有效率为15%－30%,与化疗联合可以提高疗效. herceptin 的 一项469例her-2阳性复发转移乳腺癌患者 的ⅲ期临床研究【17】证实,herceptin联合紫杉醇组较单药紫杉醇治疗,有效率明显提高,并且能够延长生存期. 基于该研究结果,美国于1998年.欧盟于2千年批准herceptin联合紫杉醇用于治疗her-2过表达晚期乳腺癌. [在]中国孙燕教授组织 的国内临床研究,治疗31例her2过表达晚期乳腺癌 的临床研究【18】,有效率为25.8%,且证实其可提高肿瘤对化疗 的敏感性. 我们自己 的研究也显示相似 的疗效【19】. 赫赛汀于2百2年[在]我国上市. 赫赛汀[在]晚期乳腺癌领域取得疗效,[在]早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效. 有中国学者参加 的国际多中心临床研究nasbp-31研究.ncctgn9831.bcirg百6研究与hera研究相继公布初步研究结果,证实赫赛汀[在]乳腺癌辅助治疗中 的积极作用. 四项研究总计入组13千名早期乳腺癌患者,全部为her2ihc检测3＋或者fish检测阳性. 研究证实赫赛汀能使早期乳癌患者[在]常规放化疗基础上,复发风险下降39%－52%,因此赫赛汀为her2阳性 的早期乳腺癌患者提供 一个重要 的治疗手段,对her2阳性患者 的治疗具有里程碑 的意义. 美国与中国2百6年nccn治疗指南都将赫赛汀列入her2阳性乳腺癌辅助治疗 的推荐【20,21,22】.
（2）her1抑制剂
以her1为靶点 的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼（商品名tarceva）与吉非替尼（商品名易瑞沙,iressa）,还有大分子 的单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab,c-225）. 吉非替尼治疗乳腺癌 的临床前研究较多,但临床研究多数显示单药吉非替尼治疗复发转移乳腺癌疗效较差,fountzilasg等【23】进行 的吉非替尼与泰素.卡铂 的联合治疗研究,取得57.3% 的有效率,但与既往泰素与卡铂联合治疗报道 的结果相似,即联合吉非替尼后疗效未见增加. 这些研究失败 的原因可能是 并没有找对吉非替尼有效 的靶人群. [在]肺癌研究中显示吉非替尼与egfr 的基因突变.拷贝数相关,因此其治疗可能需要多项分子指标以预测疗效,指导个体化治疗. 艾罗替尼[在]非小细胞肺癌与胰腺癌治疗中取得较好疗效,但[在]乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果 的报告. 单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌与头颈部肿瘤有效,[在]乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合 的研究正[在]进行中.
（3）her受体多靶点 的抑制剂
lapatinib是 her1与her2两个受体 的小分子抑制剂.... 下一页
